Agência FAPESP – Um grupo de cientistas nos Estados Unidos descobriu um gene que pode estar envolvido na regeneração em mamíferos. De acordo com a pesquisa, a ausência do gene, chamado de p21, deu a camundongos capacidade de regenerar tecido perdido semelhante à de alguns répteis e vermes.
O estudo será publicado esta semana no site e em breve na edição impressa da revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Cientistas removem um único gene em camundongos e conseguem promover regeneração de tecido sem formação de cicatrizes. Estudo será publicado pela Pnas(divulgação)
Diferente do que ocorre normalmente em mamíferos, que curam feridas externas por meio da formação de cicatrizes, a perda do gene p21 fez com que as células dos camundongos geneticamente modificados se comportassem mais como células-tronco embrionárias do que como células adultas.
Os resultados fornecem evidência sólida da relação entre a regeneração de tecidos e o controle da divisão celular. “Como uma lagartixa que perdeu um membro, os camundongos no estudo substituíram tecido perdido ou danificado com tecido sadio e sem sinais de cicatrizes”, disse Ellen Heber-Katz, professora do Instituto Wistar, na Filadélfia, que liderou o estudo.
“Estamos apenas começando a entender as repercussões dessa descoberta. Mas entendemos que esse é um caminho a seguir”, disse. A pesquisadora e colegas usaram os camundongos geneticamente modificados para tentar resolver uma dúvida levantada em 1996 em seu laboratório.
Naquele ano, os cientistas perfuraram as orelhas de camundongos modificados de modo a poder distingui-los em estudos. Algumas semanas depois, foram surpreendidos ao verificar que os furos haviam sumido sem deixar sinais.
Desde então, o grupo deu início a uma pesquisa, em colaboração com outros institutos norte-americanos, com o objetivo de mapear os genes que estariam envolvidos na capacidade de regeneração observada.
Os cientistas verificaram que as células nos camundongos modificados se comportavam de maneira atípica, com diferenças profundas em características do ciclo celular em relação aos demais animais.
Após muitas análises genéticas, o grupo conseguiu identificar que o p21, que está envolvido no ciclo celular, estava consistentemente inativo em células das orelhas dos camundongos que tiveram a regeneração dos tecidos perfurados.
Em seguida, os cientistas reproduziram nova linhagem de camundongos, dessa vez com a remoção propositada do gene p21. A capacidade de regenerar tecido lesionado foi facilmente observada.
O artigo Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice(doi:10.1073/pnas.1000830107), de Ellen Heber-Katz e outros, poderá ser lido em breve por assinantes da Pnas em www.pnas.org.
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Lack of p21 expression links cell cyclecontrol and appendage regeneration inmice
Khamilia Bedelbaeva a,1, Andrew Snyder a,1,2, Dmitri Gourevitch a, Lise Clark a, Xiang-Ming Zhang a,
John Leferovich a, James M. Cheverud b, Paul Lieberman a, and Ellen Heber-Katz a,3
-Author Affiliations
aCellular and Molecular Oncogenesis and Gene Expression, The WistarInstitute, Philadelphia, PA 19104; and
bDepartment of Anatomy and Neurobiology, Washington University, St. Louis, MO 63110
↵2Present address: TargAnox, Inc., Cambridge, MA 02138.
Communicated by Hilary Koprowski, Thomas Jefferson University—Jefferson Medical College, Philadelphia, PA, February 12, 2010 (received for review November 10, 2009)
↵1K.B. and A.S. contributed equally to this work.
Abstract
Animals capable of regenerating multiple tissue types, organs, and appendages after injury are common yet sporadic and include some sponge, hydra, planarian,and salamander (i.e., newt and axolotl) species, but notably such regenerative capacity is rare in mammals. The adult MRL mouse strain is a rare exception to the rule that mammals do not regenerate appendage tissue. Certaincommonalities, such as blastema formation and basement membrane breakdown at the wound site, suggest that MRL mice may share other features with classical regenerators. As reported here, MRL fibroblast-like cells have a distinctcell-cycle (G2/M accumulation) phenotype and a heightened basal and wound site DNA damage/repair response that is also common to classical regeneratorsand mammalian embryonic stem cells. Additionally, a neutral and alkaline comet assay displayed a persistent level of intrinsic DNA damage in cells derived from the MRL mouse. Similar to mouse ES cells, the p53-target p21 was not expressed in MRL ear fibroblasts. Because the p53/p21 axis plays a central role in the DNA damage response and cell cycle control, we directly tested the hypothesis that p21 down-regulation could functionally induce a regenerative response in an appendage of an otherwise nonregenerating mouse strain. Using the ear hole closure phenotype, a genetically mapped and reliable quantitative indicator of regeneration in the MRL mouse, we show that the unrelated Cdkn1atmi/Tyj/J p21−/− mouse (unlike the B6129SF2/J WT control) closes ear holes similar to MRL mice, providing a firm link between cell cyclecheckpoint control and tissue regeneration.
G2/M checkpoint MRL mouse regeneration DNA damage DNA repair
Footnotes
3To whom correspondence should be addressed. E-mail: heberkatz@wistar.org.
Author contributions: P.L. and E.H.-K. designed research; K.B., A.S., D.G., L.C., X.-M.Z., and J.L. performed research; J.M.C. contributed new reagents/analytic tools; A.S., P.L., and E.H.-K. analyzed data; and E.H.-K. wrote the paper.
The authors declare no conflict of interest.
This article contains supporting information online at www.pnas.org/cgi/content/full/1000830107/DCSupplemental.
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