Interações ansiosas
12/4/2010
Agência FAPESP – Uma conexão biológica entre estresse, ansiedade e depressão foi identificada pela primeira vez por um grupo de cientistas da Universidade de Ontario Ocidental, no Canadá. A descoberta foi publicada neste domingo (11/4) no site da revista Nature Neuroscience.
Ao identificar o mecanismo no cérebro responsável pela ligação, o grupo liderado por Stephen Ferguson conseguiu mostrar como o estresse e a ansiedade podem levar à depressão.
Ligação biológica entre estresse, ansiedade e depressão é descoberta por cientistas canadenses. Artigo foi publicado naNature Neuroscience (divulgação)
Em experimentos em camundongos, os pesquisadores identificaram o caminho da conexão e puderam testar o inibidor. “Os resultados do estudo indicam que poderemos ter uma nova geração de drogas e de alvos dessas drogas que possam ser usadas para identificar a depressão e tratá-la com mais eficiência do que os métodos atuais”, disse Ferguson.
Segundo o cientista, o próximo passo da pesquisa será verificar se o inibidor desenvolvido poderá resultar em um agente farmacológico.
“De acordo com a Organização Mundial da Saúde, depressão, ansiedade e outros distúrbios de comportamento estão entre as causas mais prevalentes de doenças crônicas. Ao explorar o potencial da biologia molecular, Ferguson e colegas mostraram novos caminhos que poderão se mostrar importantes para a melhoria das vidas de muitas pessoas que sofrem com esses problemas”, disse Anthony Phillips, diretor dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, que financiou a pesquisa.
O mecanismo de conexão descoberto envolve a interação entre o receptor de fator de liberação de corticotropina 1 (CRFR1) e tipos específicos de receptores do neutrotransmissor serotonina (5-HTR).
O estudo revelou que o CRFR1 atua no aumento do número de 5-HTR em superfícies de células no cérebro, o que pode causar uma sinalização anormal.
Como a ativação do CRFR1 leva à ansiedade em resposta ao estresse, e como o 5-HTRs induz ao estado depressivo, a pesquisa verificou como os caminhos do estresse, da ansiedade e da depressão se conectam por meio de processos distintos no cérebro.
O fator inibidor desenvolvido pelos pesquisadores bloqueou, em camundongos, os caminhos, reduzindo os comportamentos de ansiedade e de depressão potencial, disseram os autores.
O artigo CRF receptor 1 regulates anxiety behavior via sensitization of 5-HT2 receptor signaling (doi:10.1038/nn.2529), de Stephen Ferguson e outros, pode ser lido por assinantes da Nature Neuroscience em www.nature.com/neuro.
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Ana C Magalhaes, Kevin D Holmes, Lianne B Dale, Laetitia Comps-Agrar, Dennis Lee, Prem N Yadav,
Linsay Drysdale, Michael O Poulter, Bryan L Roth, Jean-Philippe Pin, Hymie Anisman & Stephen S G Ferguson
Affiliations
J. Allyn Taylor Centre for Cell Biology, Molecular Brain Research Group, Robarts Research and the Department of Physiology; Pharmacology, The University of Western Ontario, London, Ontario, Canada.
Ana C Magalhaes, Kevin D Holmes, Lianne B Dale, Dennis Lee, Linsay Drysdale, Michael O Poulter &
Stephen S G Ferguson
Institut de Génomique Fonctionnelle, Départment de Pharmacologie Moléculaire, UMR 5203 CNRS, U 661 INSERM, University of Montpellier I & II, Montpellier, France.
Laetitia Comps-Agrar; Jean-Philippe Pin
Department of Pharmacology, University of North Carolina Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA.
Prem N Yadav; Bryan L Roth
Institute of Neurosciences, Centre for Research on Stress, Coping & Well-being, Life Sciences Research Centre, Carleton University, Ottawa, Ontario, Canada.
Hymie Anisman
Contributions
M.O.P., K.D.H., A.C.M., H.A. and S.S.G.F. conceived the experiments. H.A. carried out the behavioral experiments. A.C.M., K.D.H., L.B.D., L.C.-A., J.-P.P., L.D., P.N.Y. and D.L. performed the rest of the experiments. S.S.G.F., A.C.M., B.L.R. and H.A. analyzed the data and wrote the manuscript.
Competing financial interests
The authors declare no competing financial interests.
Corresponding author
Correspondence to:
Stephen S G Ferguson (ferguson@robarts.ca)
Contributions
Corresponding authorNature Neuroscience (2010) doi:10.1038/nn.2529Received 02 February 2010 Accepted 04 March 2010 Published online 11 April 2010
Abstract
Stress and anxiety disorders are risk factors for depression and these behaviors are modulated by corticotrophin-releasing factor receptor 1 (CRFR1) and serotonin receptor (5-HT2R). However, the potential behavioral and cellular interaction between these two receptors is unclear. We found that pre-administration of corticotrophin-releasing factor (CRF) into the prefrontal cortex of mice enhanced 5-HT2R–mediated anxiety behaviors in response to 2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine. In both heterologous cell cultures and mouse cortical neurons, activation of CRFR1 also enhanced 5-HT2 receptor–mediated inositol phosphate formation. CRFR1-mediated increases in 5-HT2R signaling were dependent on receptor internalization and receptor recycling via rapid recycling endosomes, resulting in increased expression of 5-HT2R on the cell surface. Sensitization of 5-HT2R signaling by CRFR1 required intact PDZ domain–binding motifs at the end of the C-terminal tails of both receptor types. These data suggest a mechanism by which CRF, a peptide known to be released by stress, enhances anxiety-related behavior via sensitization of 5-HT2R signaling.
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