Pedacinhos misteriosos de DNA resistem a eras de evolução

STANFORD, Calif., 1º de outubro de 2008 (BUSINESS WIRE) — Pequenos trechos de DNA aparentemente inúteis abrigam um grande segredo, dizem os pesquisadores na Stanford University School of Medicine. Há um problema: Nós não sabemos o que é. Embora indivíduos dentre animais de laboratório parecem viver felizes quando estes segredos genéticos são deletados, esses pedacinhos [de DNA] foram altamente conservados através da evolução.

“A verdadeira função destas regiões permanecem um mistério, mas é claro que o genoma realmente precisa deles e os utiliza”, disse Gill Bejerano, PhD, professor assistente de biologia de desenvolvimento e de ciência da computação. Na verdade, estas regiões tão-chamadas de “ultraconservadas” são cerca de 300 vezes menos prováveis do que outras regiões do genoma de serem ausentes durante a evolução dos mamíferos, de acordo com a pesquisa de Bejerano e do aluno de pós-graduação Cory McLean a ser publicada na edição do dia 2 de outubro de 2008 do journal Genome Research.

Embora algumas das regiões ultraconservadas, que primeiramente foram identificadas por Bejerano em 2004, estejam envolvidas na regulação da expressão de genes vizinhos, pesquisa anterior demonstrou que ratos que não tinham cada uma das quatro regiões parecem perfeitamente normais.

“É muito surpreendente que nenhuma das quatro regiões tem qualquer fenótipo observável”, disse Bejerano. “De algumas maneiras, isso não faz sentido.”

Esta falta de efeito é geralmente considerada como um forte argumento contra um papel funcional importante para os segmentos ausentes de DNA — ou porque eles não realizam muito ou porque outros pedaços de DNA servem como substitutos quando os atores principais estão ausentes. Mas nesta pesquisa mais recente, a evolução ‘ruge’ sobre o ‘chiado’ dos ratos aparentemente satisfeitos.

“Quando nós tentamos determinar se as deleções semelhantes ocorrem na natureza”, disse Bejerano, “nós descobrimos que isto é quase nunca visto na natureza.”

McLean e Bejerano compararam a probabilidade de elementos ultraconservados de pelo menos 100 pares de bases compartilhados por humanos, macacos e cachorros fossem deletados em ratos e camundongos, com a probabilidade de um padrão semelhante de DNA não-conservado. Menos do que um décimo de 1% de segmentos completamente idênticos entre os primatas e cachorro estavam ausentes nos roedores. Por outro lado, cerca de 25% de segmentos não-conservados estavam ausentes nos ratos e camundongos.

Não é que estas regiões estejam de algum modo protegidas contra mudança: elas são diferentes em cerca de um em 200 humanos saudáveis. Em vez disso, estas mudanças parecem ter sido eliminadas ao longo do tempo pelas tendências evolutivas num processo chamado de “seleção purificadora”. Bejerano e McLean acreditam que algo semelhante possa estar ocorrendo com os ratinhos de laboratório numa escala muito sutil para ser vista sob condições experimentais cuidadosamente controladas.

Após estabelecer quão infreqüentemente os segmentos ultraconservados são deletados, os pesquisadores investigaram se o grau de homologia (a percentagem de nucleotídeos partilhados entre as espécies) ou a extensão da conservação (a distância evolutiva entre as espécies que partilham uma versão da seqüência) correlacionada mais proximamente com a probabilidade de que ela seria perdida nos primatas ou roedores. As seqüências compartilhadas entre as espécies mui distantemente relacionadas são provavelmente mais velhas do que as seqüências encontradas somente em espécies proximamente relacionadas. Os pesquisadores descobriram que as seqüências menos altamente conservadas compartilhadas entre diversas espécies distantemente relacionadas — incluindo o gambá, o ornitorrinco, a galinha, a rã, o peixe — são mais prováveis de também ocorrer em humanos do que são as seqüências mais homólogas que ocorrem somente em algumas espécies proximamente relacionadas. A probabilidade de que uma seqüência seja encontrada em humanos aumenta assim que a idade evolutiva da seqüência aumenta.

“Interessante”, disse Bejerano, “quanto mais tempo a seqüência estiver em nós, o menos provável que ela seja perdida. É quase como os tijolos na fundação de um edifício, que sustenta o resto da estrutura.”

É claro que ainda há bastante coisa a ser descoberta. A crescente disponibilidade de diversos genomas de mamíferos bem seqüenciados dará aos pesquisadores ainda mais dados com os quais trabalharem. E sujeitando os ratinhos de laboratório com a ausência de regiões ultraconservadas a uma variedade de condições, tais como mudanças na dieta ou condições de vida, pode tornar mais nítidas quaisquer diferenças entre eles e os camundongos sem mudanças.

“A evolução é muito engraçada”, disse Bejerano, que planeja continuar a investigação no que os segmentos ultraconservados possam estar fazendo. “Você responde a uma questão, e surgem outras cinco. Mas uma das coisas mais recompensadoras para mim é o fato de que nós estamos desenvolvendo uma grande apreciação do quanto estas regiões realmente significam.”

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FONTE: Stanford University Medical Center
Stanford University Medical Center
Krista Conger, 650-725-5371
kristac@stanford.edu
Ruthann Richter, 650-725-8047
richter1@stanford.edu
M.A. Malone, 650-723-6912
mamalone@stanford.edu

Fonte.

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Dispensability of mammalian DNA

Cory McLean1 and Gill Bejerano1,2,3

1 Department of Computer Science, Stanford University, Stanford, California 94305, USA; 2 Department of Developmental Biology, Stanford University, Stanford, California 94305, USA

In the lab, the cis-regulatory network seems to exhibit great functional redundancy. Many experiments testing enhancer activity of neighboring cis-regulatory elements show largely overlapping expression domains. Of recent interest, mice in which cis-regulatory ultraconserved elements were knocked out showed no obvious phenotype, further suggesting functional redundancy. Here, we present a global evolutionary analysis of mammalian conserved nonexonic elements (CNEs), and find strong evidence to the contrary. Given a set of CNEs conserved between several mammals, we characterize functional dispensability as the propensity for the ancestral element to be lost in mammalian species internal to the spanned species tree. We show that ultraconserved-like elements are over 300-fold less likely than neutral DNA to have been lost during rodent evolution. In fact, many thousands of noncoding loci under purifying selection display near uniform indispensability during mammalian evolution, largely irrespective of nucleotide conservation level. These findings suggest that many genomic noncoding elements possess functions that contribute noticeably to organism fitness in naturally evolving populations.

3 Corresponding author.
E-mail bejerano@stanford.edu; fax (650) 725-2923.

PDF gratuito aqui.