13/10/2010
Por Fabio Reynol
Agência FAPESP – Mutações no gene NR5A1, também conhecido como SF1, podem responder por cerca de 4% dos problemas de infertilidade masculina por defeitos na produção de espermatozoides. A conclusão é de um estudo publicado no dia 30 de setembro no American Journal of Human Genetics.
O estudo foi coordenado por Anu Bashamboo, do Instituto Pasteur, na França, que teve a colaboração de outras instituições. “O índice de 4% parece pequeno, mas em termos populacionais tem um peso muito importante”, disse o único brasileiro que participou da pesquisa, o doutorando Bruno Ferraz de Souza, àAgência FAPESP.
Pesquisa descobre que cerca de 4% dos problemas de infertilidade masculina por defeitos na produção de espermatozoides estão associados à mutação de um gene (PLoS)
Ferraz de Souza, que assina o artigo publicado como segundo autor, está na University College London (Reino Unido), instituição que participou do trabalho na fase de conferência dos dados de laboratório.
O Instituto Pasteur analisou 315 homens que apresentavam problemas na produção de espermatozoides e sequenciou o gene NR5A1 de todos eles, comparando os resultados com os de outro grupo formado por 2 mil homens que não tinham esse tipo de problema.
Foram encontradas mutações no NR5A1 dos voluntários que apresentaram alterações mais graves, como azoospermia (ausência completa de espermatozoides) e oligozoospermia (baixa concentração).
O gene NR5A1 codifica uma proteína fundamental que regula, entre outros fatores, o desenvolvimento sexual adulto. A primeira relação entre o gene com alterações nas gônadas (ovários e testículos) e nas glândulas adrenais foi descoberta por John Achermann, pesquisador do Institute of Child Health, de Londres, atual orientador de Ferraz de Souza.
Posteriormente, a equipe da professora Berenice Bilharinho de Mendonça, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), descobriu que o NR5A1 também estava associado a casos menos graves em que não havia alterações adrenais.
“Esse foi um passo importante para associar o gene a casos de menor gravidade, porém mais prevalentes”, disse Ferraz de Souza.
O estudo ainda permitiu levantar a hipótese de que a mutação no NR5A1 pode provocar uma alteração progressiva na qualidade do líquido seminal, ou seja, a redução gradual do número de espermatozoides ao longo do tempo.
“Por enquanto, essa é apenas uma especulação baseada nas observações do estudo e que ainda precisa ser comprovada”, ressaltou Souza, que conta com bolsa de doutorado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes).
O artigo Human Male Infertility Associated with Mutations in NR5A1 Encoding Steroidogenic Factor 1(doi:10.1016/j.ajhg.2010.09.009), de Bruno Ferraz de Souza e outros, pode ser lido por assinantes do American Journal of Human Genetics em www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297%2810%2900477-5.
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The American Journal of Human Genetics, Volume 87, Issue 4, 505-512, 30 September 2010
doi:10.1016/j.ajhg.2010.09.009
Human Male Infertility Associated with Mutations in NR5A1 Encoding Steroidogenic Factor 1
Anu Bashamboo1, , , Bruno Ferraz-de-Souza2, Diana Lourenço1, Lin Lin2, Neil J. Sebire3, Debbie Montjean1, Joelle Bignon-Topalovic1, Jacqueline Mandelbaum4, Jean-Pierre Siffroi5, Sophie Christin-Maitre6, Uppala Radhakrishna7, Hassan Rouba8, Celia Ravel1, 4, Jacob Seeler9, John C. Achermann2 and Ken McElreavey1, ,
1 Human Developmental Genetics, Institut Pasteur, 75724 Paris, France
2 Developmental Endocrinology Research Group, Clinical and Molecular Genetics Unit, UCL Institute of Child Health, London WC1N 1EH, UK
3 Department of Paediatric Histopathology, Great Ormond Street Hospital for Children, London WC1N 3JH, UK
4 UPMC, APHP Hôpital Tenon Service d'Histologie et de Biologie de la Reproduction, Paris 75020, France
5 APHP-ER9 UPMC Service de Génétique et d'Embryologie Médicales, Hôpital Armand Trousseau, Paris 75012, France
6 Service d'Endocrinologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris 75012, France
7 The Cancer Center, Creighton University, Omaha, NE 68178, USA
8 Human Genetics Unit, Institut Pasteur of Morocco, Casablanca 20100, Morocco
9 Nuclear Organisation and Oncogenesis Unit, INSERM U579, Institut Pasteur, Paris 75724, France
Abstract
One in seven couples worldwide are infertile, and male factor infertility accounts for approximately 30%–50% of these cases. Although many genes are known to be essential for gametogenesis, there are surprisingly few monogenic mutations that have been conclusively demonstrated to cause human spermatogenic failure. A nuclear receptor, NR5A1 (also called steroidogenic factor 1), is a key transcriptional regulator of genes involved in the hypothalamic-pituitary-steroidogenic axis, and it is expressed in the steroidogenic tissue of the developing and adult human gonad. Mutations of NR5A1 have been reported in 46,XY disorders of sex development and in 46,XX primary ovarian insufficiency. To test the hypothesis that mutations in NR5A1 cause male infertility, we sequenced NR5A1 in 315 men with idiopathic spermatogenic failure. We identified seven men with severe spermatogenic failure who carried missense mutations in NR5A1. Functional studies indicated that these mutations impaired NR5A1 transactivational activity. We did not observe these mutations in more than 4000 control alleles, including the entire coding sequence of 359 normospermic men and 370 fertile male controls. NR5A1 mutations are found in approximately 4% of men with otherwise unexplained severe spermatogenic failure.
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