Devagar com o andor do reducionismo genético: o que dizem as evidências?

Agora que o genoma humano foi seqüenciado, a atenção tem sido focalizada na consideração das diferenças entre os genomas, na tentativa de se correlacionar as diferenças seqüenciais com os traços fenotípicos.

O projeto Hapmap, fortemente apoiado por Francis Collins et al., envolve a identificação de SNPs [single nucleotide polymorphisms] por todo o genoma, que são fáceis de detectar, e verificar quais alelos de SNP podem estar bem próximos de estarem ligados a um gene defeituoso (isto é chamado de desequilíbrio de ligação). Este é o objetivo da medicina molecular.

Esta pesquisa de 2006 fornece as refutações teóricas e experimentais do conceito de Hapmap. Vai ser interessante verificar como isso se desenrolará, considerando-se o contínuo esforço para o seqüenciamento altamente detalhado dos genomas humanos.

Pela pesquisa de Joseph D. Terwilliger e Tero Hiekkalinna, An utter refutation of the 'Fundamental Theorem of the HapMap' [Uma refutação total do Teorema Fundamental do HapMap] publicada no European Journal of Human Genetics (2006) 14, 426-437, parece que o reducionismo genético não é assim uma Brastemp em termos de apoio pelas evidências.

Muito incisiva foi a conclusão dos autores:

“Nós esperamos na medida em que as abordagens de caça de genes aumentarem em custo e tamanho, em vez de nos tornarmos mais altivos sobre as pressuposições teóricas, nós sejamos mais cuidadosos com o que acreditamos. [SIC ULTRA PLUS − não sei porque eu me lembrei imediatamente das pressuposições mecanicistas da teoria geral da evolução aceitas a priori pelos darwinistas.] Os avanços tecnológicos são maravilhosos, e tornam possível fazer ciência que nós não poderíamos imaginar algumas décadas atrás, mas a excelente tecnologia aplicada a pesquisas pobremente planejadas (conduzidas pelas pressuposições que os próprios investigadores provavelmente não creriam se estivessem realmente cientes delas conscientemente) não são os caminhos particularmente sábios de se fazer ciência, e seria muito melhor gastar mais tempo pensando e planejando antes de se lançar na genotipagem de cada amostra que nós pudermos colocar as nossas mãos, a fim de que ninguém nos dê atenção quando gritarmos fogo, e houver um de verdade, em alguma ocasião no futuro.” [1]

O PDF da pesquisa em inglês pode ser baixado gratuitamente aqui [182.15 KB]

Abstract

The International HapMap Project was proposed in order to quantify linkage disequilibrium (LD) relationships among human DNA polymorphisms in an assortment of populations, in order to facilitate the process of selecting a minimal set of markers that could capture most of the signal from the untyped markers in a genome-wide association study. The central dogma can be summarized by the argument that if a marker is in tight LD with a polymorphism that directly impacts disease risk, as measured by the metric r2, then one would be able to detect an association between the marker and disease with sample size that was increased by a factor of 1/r2 over that needed to detect the effect of the functional variant directly. This 'fundamental theorem' holds, however, only if one assumes that the LD between loci and the etiological effect of the functional variant are independent of each other, that they are statistically independent of all other etiological factors (in exposure and action), that sampling is prospective, and that the estimates of r2 are accurate.

None of these are standard operating assumptions, however. We describe the ramifications of these implicit assumptions, and provide simple examples in which the effects of a functional variant could be unequivocally detected if it were directly genotyped, even as markers in high LD with the functional variant would never show association with disease, even in infinite sample sizes. Both theoretical and empirical refutation of the central dogma of genome-wide association studies is thus presented.

NOTA

1.

“We hope that as gene hunting approaches increase in cost and size, that rather than becoming more cavalier about theoretical assumptions, that we be much more careful about what we believe. Technological advances are wonderful, and make it possible to do science that we could not imagine a few decades ago, but excellent technology applied to poorly designed studies (driven by assumptions the investigators themselves probably would not really believe if consciously aware of them) are not particularly wise ways to do science – it would be far better to spend more time thinking and planning before jumping in to genotyping every sample we can get our hands on, lest no one listen to us when we cry fire and there actually is one, at some point in the future.” p. 435